En 1472 Isabel Ruiz de Esquivel, viuda del alcaide de Sevilla, Juan Sánchez de Huete, fundó en esta ciudad un beaterio para Religiosas Dominicas, en un viejo edificio, propiedad del Hospital de San Cristóbal y Santiago, en la Puerta de Triana. Pocos años después, en 1495, una riada del Guadalquivir anegó todo el barrio de Triana, dejando el Convento en estado ruinoso. Las monjas, afligidas, se dirigieron a la reina doña Isabel la Católica, en demanda de auxilio, confiadas en el especial afecto que la Soberana profesaba a esta Comunidad, debido a que había convivido durante alguna de sus estancias en Sevilla, albergándose en el edificio ahora ruinoso. Por ello, e 1496, la Reina otorgó a las monjas una manzana de casas situada frente a la parroquia de san Nicolás. Estas viviendas habían sido pertenencia de los judíos. También en la donacion figuraba una sinagoga que las monjas convirtieron en oratorio cristiano. 

Medio siglo pasó de esta concesión real hasta que las monjas decidieron transformar el conjunto de casas en una residencia conventual apta para las necesidades de la vida de comunidad y levantaron una iglesia. A partir de 1551 comenzaron a construirse las nuevas dependencias, prolongándose las obras durante largos años. La iglesia se terminó de construir en 1572, bajo la dirección de los arquitectos Juan de Simancas y Pedro Díaz de Palacios y la portada de la calle san José, obra de Juan de Oviedo y de la Bandera finalizó en 1590. En ella destaca una hornacina central en la que aparece la Virgen entregando el rosario a Santo Domingo y por debajo el escudo de la Orden de Predicadores.

En 1598 estaba terminada la obra, pero su coste fue tan elevado que las monjas habían invertido todo el capital quedando en la ruina. Por ello, la comunidad se dirigió a Felipe III pidiéndole que confirmase todos los privilegios que tenía el convento y al mismo tiempo que le hiciese la merced de unas nuevas ayudas. Al serle concedidas estas mercedes en beneficio del nuevo edificio conventual y de la suntuosa iglesia, la Comunidad conoció, desde principio del siglo XVII, momentos de esplendor.

La importancia de esta comunidad religiosa en el seno de Sevilla hizo que entraran en ella importantes damas pertenecientes a la aristocracia o vinculadas con el Descubrimiento de America. Entre ellas, tres hijas de don Jorge de Portugal, conde de Gelves y doña Isabel Colón y Toledo, tres biznietas de Colón, una fue Priora en el año 1599; doña Juana de Zúñiga, viuda de Hernán Cortés, su hija doña Catalina Cortés y su nuera Catalina de Arellano; el licenciado Diego Venegas y familia; Beltrán de Cetina, padre del poeta Gutiérrez de Cetina, y muchos otros.

Otras religiosas ilustres que profesaron en el convento y se encuentran aquí enterradas son Sor Mariana de Santo Domingo Riosoto, Sor Mariana de Santa Rosa y Sor Bárbara de Santo Domingo, ésta última muy venerada de su comunidad pasada y presente. 

En agosto de 1868 las leyes desamortizadoras obligaron a las monjas a desprenderse de buena parte de su convento con la promesa de que no serían desalojadas de él, pero el 13 de octubre las desalojaron, bajo Decreto, y las trasladaron al Monasterio cisterciense de San Clemente, obligándolas a convivir, de caridad, bajo el techo de otra Regla, en un convento que no era el suyo, y allí permanecieron hasta la supresión de estas leyes injustas.

Madre de Dios fue destinado a reuniones electorales y más tarde se decidió que sería mercado de Abastos, pero no se llegó a utilizar para ninguna de las dos cosas, quedando el convento sin uso y medio derruido, hasta que, en 1870, se establecerá en la parte más noble del convento la Escuela de Medicina.

Restaurada la monarquía, un decreto establece que se devuelva a sus legítimos dueños lo que la revolución le había quitado y que no estuviese vendido, así fue como las religiosas de Madre de Dios volvieron a su convento el 1 de agosto de 1877, estableciendo de nuevo la clausura y viviendo la vida en común, aunque para esa fecha el convento ya había sido dividido y alojado en algunas de sus estancias, diversas entidades públicas. 

Junto a la portada de la iglesia se encuentra una placa de mármol donde se explica parte del proceso de formación de este convento y donde se incluyen los nombres de algunos de los principales personajes y las fechas más destacables en su historia. Por su alto valor artístico, fue declarado en 1971, Monumento Histórico-Artístico. En él cabe destacar el gran retablo mayor, obra de Francisco de Barahona de finales del XVII, presidido por la Virgen del Rosario, realizado por Jerónimo Hernández, y el impresionante artesonado mudéjar que cubre la iglesia del convento. También se pueden contemplar obras de artistas tan representativos como Lorenzo Mercadante de Bretaña, Pedro Villegas Marmolejo, etc.